Інтерлейкіни: будова і функції

Цитокіни: механізм дії

Цитокіни діють за естафетним принципом: дія цитокіна на клітину спричиняє утворення нею інших цитокінів (цитокіновий каскад).
Розрізняють інтракринний, аутокринний, паракринний і ендокринний механізм дії цитокінів.
Інтракринний механізм — дія цитокінів всередині клітини-продуцента; зв'язування цитокінів зі специфічними внутрішньо­клітинними рецепторами.
Аутокринний механізм — дія секретуючого цитокіна на саму секретуючу клітину. Наприклад, IL-1, IL-6, IL-18, ФНП-α є аутокринними активуючими факторами для моноцитів/макрофагів
Паракринний механізм — дія цитокінів на близько розташо­вані клітини і тканини. Наприклад, IL-1, IL-6, IL-18 ФНП-α, які продукуються макрофагом, активують Т-хелпер (Тh0), який роз­пізнає антиген і комплекс сумісності макрофага.
Ендокринний механізм — дія цитокінів на відстані від клітин-продуцентів. Наприклад, IL-1, IL-6, ФНП-α крім ауто- і паракринної дії можуть справляти дистантну імунорегуляторну дію, давати пірогенний ефект, індукцію синтезу білків гострої фази гепатоцитами, симптоми інтоксикації і мультиорганні ураження при токсико-септичних станах.
У більшості випадків для цитокінів характерні короткодистантні варіанти аутокринної або паракринної дії.
Процес звичайно починається з активації цитокінів першої лінії реагування: IL-1, ФНП-α, інтерферонів, які далі вже стимулюють каскад інших цитокінових реакцій. Цитокіни продукуються різни­ми клітинами: ендотеліоцитами, кератиноцитами, фібробластами, макрофагами, нейтрофілами, лімфоцитами, тромбоцитами, стромальними та іншими клітинами. Дія їх реалізується за таким прин­ципом: інформація, яку передає клітина, міститься не в індивіду­альному пептиді, а в наборі регуляторних цитокінів. При цьому цитокіни діють або як синергісти, або як антагоністи, каскадно продукують утворення один одного, трансмодулюють поверхневі рецептори до інших медіаторів. Стимулювальна чи інгібуюча дія цитокінів виявляється через зв'язування їх з великою кількістю рецепторів на поверхні клітин. Кількість рецепторів цитокінів на клітині-мішені значно змінюється залежно від цитокіна (від 100 до 100 000).
Для багатьох цитокінів існує специфічний рецептор — мемб­ранний білок, який є первинним акцептором дії для відповідних білкових лігандів і проводить трансдукцію сигналу всередину клітини-мішені за рахунок тирозинкіназної активності внутріш­ньоклітинної частини рецептора. Водночас не всі ліганд-рецепторні взаємодії активують рецептор. Цитокіновий рецептор має, як мінімум, два природних ліганди — агоніст і антагоніст. Ці компо­ненти формують систему, у центрі якої стоїть рецептор, який за­пускає певну біологічну реакцію клітини. Ліганд-агоніст активує рецептор, тоді як ліганд-антагоніст інгібує біологічну реакцію клітини за конкурентним механізмом. Таким чином забезпечуєть­ся тонка регуляція міжклітинних взаємодій.
Але значна частина цитокінів діє за іншим принципом, утво­рюючи комплекси з α2-макроглобуліном (Мг), і потрапляє в кліти­ни через рецептори цього білка.
Основним рецептором Мг є α2-макроглобуліновий (ліпопротеїновий рецептор (LРR, СD91), знайдений на мембранах багатьох клітин. Цей рецептор здійснює ендоцитоз бактерій, грибів, вірусів, генів, плазмід, хіломікронів, ліпопротеїнів.
Біосинтез Мг, який зв'язує цитокіни, безпосередньо регулюєть­ся цитокінами. Ген Мг входить у комплекс генів білків гострої фази запальної реакції, які запускаються прозапальними цитокінами IL-1β, ІL-6, ТНФ-α.

Поняття про інтерлейкіни, їх будова і функції

Інтерлейкіни (ІL) — це група розчинних пептидів, що викону­ють функції імунорегуляторів локальної дії. Виділено близько тридцяти окремих типів інтерлейкінів, які різняться за структурою, фізико-хімічними властивостями та спектром біологічної активності.
Інтерлейкіни-1 (IL-1), або фактор, що активує лімфоцити, — це медіатор, продукований стимульованими макрофагами, а також і поліморфноядерними лейкоцитами, епітеліальними клітинами шкіри, трансформованими клітинами хворих із моноцитарною формою лейкемії. Основним ефектом дії IL-1 є стимуляція проліферації Т-хелперів та індукція Т-хелперами секреції IL-2. IL-1 є також активатором запалення як захисної реакції організму. Ця функція IL-1 пов'язана з його здатністю індукувати експресію генів фосфоліпази Аг та циклооксигенази, що є біохімічною передумовою стимульованого синтезу у вогнищах запалення простагландині в та лейкотрієнів. Крім цього, інтерлейкін стимулює проліферацію фібробластів, синтез білків гострої фази запалення в гепатоцитах, колагенази в синовіальних оболонках суглобів. IL-1 індукує синтез IL-6, який значною мірою опосередковує дію на імунну регуляцію.
В організмі людини виявлено два типи IL-1, які складаються з 159 (ІL-1α) та 153 (IL-1β) амінокислотних залишків. Молекулярна маса IL-1 становить 12 000 Да. Існує природний інгібітор 1 (IL-1rа), який за своєю будовою подібний до IL-1α і IL-1β, проте не може активувати шлях передачі сигналу.
Інтерлейкін-2 (ІL-2) — фактор, який продукується зрілими Т-хелперами в результаті їх стимуляції антигеном. IL-2 посідає чільне місце в системі інтерлейкінової регуляції імунітету, посилює процеси як клітинного, так і гуморального імунітету. Під впливом відбувається диференціація Т-лімфоцитів до Т-кілерів, що вби­вають пухлинні й інфіковані мікроорганізмами клітини, а також активується продукція у-інтерферону та а-фактора некрозу пухлин Т- та NK-клітинами. IL-2 є глікопротеїном, що містить залишки сіалової кислоти; молекулярна маса IL-2 в організмі людини — близь­ко 13,5 Да. Він складається із 133 залишків амінокислот.
Інтерлейкін-3 (IL-3), або колонієстимулювальний фактор (CSF), синтезується активованими Т-хелперами. Основна мішень біоло­гічної дії IL-3 — стовбурові гемопоетичні клітини — попередники лімфоцитів, ріст яких стимулює цей інтерлейкін. За хімічною при­родою IL-3 глікопротеїн, що складається із 134 амінокислотних залишків.
Інтерлейкін-4 (IL-4) — фактор, що стимулює В-клітини і бере участь в активації В-лімфоцитів. ІL-4 зумовлює перемикання син­тезу ізотипів імуноглобулінів В-клітинами на синтез IL-4 є фак­тором росту лаброцитів і бере участь у реакціях гіперчутливості негайного типу. IL-4 продукується не лише активованими Т-кліти­нами, а й лаброцитами та базофілами. IL-4 — фактор росту Т-клітин і (Тh2), бере участь в аутокринній і паракринній регуляції росту активованих Т-клітин, містить 129 амінокислотних залишків.
Інтерлейкін-5 (ІL-5) секретується Т-лімфоцитами, лаброцита­ми й еозинофілами. Це головний цитокін, що відповідає за проліфе­рацію та дозрівання еозинофілів, регулює передачу сигналу з Т- на B-лімфоцити, сприяє дозріванню антитілоутворювальних клітин.
Інтерлейкін-6 (IL-6) — багатофункціональний неспецифічний медіатор, який продукується макрофагами, фібробластами, активованими Т-хелперами. Він є фактором диференціювання В-клітин, активує Т-клітини та гемопоетичні клітини-попередники, індукує дозрівання мегакаріоцитів, діючи як тромбопоетин. IL-6 — основний індуктор реакцій гострої фази при запаленні. При деяких аутоімунних захворюваннях виявлено надлишкову продукцію IL-6. IL-6 — фактор росту клітин мієломи та плазмоцитоми. Він синтезується різноманітними клітинами, головним чином моноцитами.
Інтерлейкін-7 (ІL-7) секретується стовбуровими клітинами кісткового мозку, загруднинної залози, селезінки. ІL-7 — основний лімфопоетин В-клітин, залучений до процесів росту і диференціації пре-В-клітин. Діє як фактор росту тимоцитів і зрілих СD4+ і CD8+ клітин, продукується стромальними клітинами кісткового мозку, загруднинної залози і селезінки.
Інтерлейкін-8 (IL-8) продукується моноцитами, нейтрофілами, МК-клітинами, виконує роль індуктора гострої запальної реакції. Бере участь у хемотаксисі нейтрофілів, стимулює ріст Т-лімфоцитів модулює синтез IgE, IgD В-лімфоцитами, активованими IL-4.
Інтерлейкін-9 (IL-9) — фактор росту Т-клітин. Синтезується СD4+ Т-лімфоцитами і діє на Т-хелпери, але не впливає на CD8+ цитотоксичні Т-лімфоцити. IL-9 стимулює ріст лаброцитів і еритроїдних попередників.
Інтерлейкін-10 (IL-10) — фактор, який інгібує синтез цитокінів, продукується моноцитами і Т-хелперами (Тh2), В-лімфоцита­ми, макрофагами й лаброцитами. Інгібує продукцію цитокінів Тh1-лімфоцитами, пригнічує секрецію інтерферону, синтез макрофагами факторів некрозу пухлин, IL-1, IL-3, IL-12. IL-10 індукує ріст Т-лімфо­цитів і лаброцитів бере участь у синтезі IgА, інактивує макрофаги.
Інтерлейкін-11 (IL-11) синтезується активованими фібробласта­ми та стовбуровими клітинами кісткового мозку. За механізмом дії практично аналогічний з IL-6, регулює попередники гемопоезу.
Інтерлейкін-12 (IL-12) продукується В-лімфоцитами, моноци­тами, макрофагами. Діє на В-, NK-клітини та моноцити, індукую­чи проліферацію й синтез цитокінів, особливо γ-інтерферону. IL-12 активує NK-клітини, диференціювання Т-хелперів і Т-супресорів до зрілих цитотоксичних Т-лімфоцитів.
Інтерлейкін-13 (IL-13) продукується Тh2-лімфоцитами. Впливає на синтез Ig E, пригнічує функцію мононуклеарних фагоцитів, інгібує синтез протизапальних цитокінів моноцитами й макрофагами.
Інтерлейкін-14 (ІL-14) секретується Т-лімфоцитами, є факто­ром росту В-лімфоцитів. Стимулює ріст і диференціювання активованих В-клітин, інгібує синтез антитіл.
Інтерлейкін-15 (ІL-15) продукується моноцитами й епітеліоцитами. Діє на активовані Т-, В- і NК-клітини, індукуючи їх проліферацію та диференціацію.
Інтерлейкін-16 (ІL-16) продукується CD8+ Т-клітинами, стимулює міграцію СD4+-Т-лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів.
Інтерлейкін-17 (ІL-17) секретується СD4+-Т-клітинами, стимулює продукування IL-6, ІL-8.
Інтерлейкін-18 (IL-18) продукується макрофагами й остеобластами за участі Т-, В-лімфоцитів і NK-клітин, стимулює секрецію IFNg, ІL-2, GМ-СSF — за допомогою Т-лімфоцитів, що приводить до активації цих клітин та інгібування продукування Ig E.
Інтерлейкін-19 (ІL-19). Цей інтерлейкін та інтерлейкін-10 на 21% складаються з ідентичних амінокислотних залишків. ІL-19 синтезується в моноцитах, і цей процес посилюється в присутності IL-4 чи IL-3. ІL-19 може зв'язуватися з рецепторним комплексом IL-20.
Інтерлейкін-20 (ІL-20) є за структурою однаковий з ІL-10. IL-20 є аутокринним фактором кератиноцитів, який регулює їх участь в запальному процесі. Рецептор IL-20 був ідентифікований і виявлений у шкірі. Рецепторний комплекс IL-20 може зв'язувати IL-19 і IL-24.
Інтерлейкін-22. Входить до складу IL-TIF.
Інтерлейкін-23 (IL-23). Цей інтерлейкін складається з р40 субодиниці IL-12 та іншого протеїну з молекулярною масою 19 кДа, який назвали р19. р19 за структурою подібний до IL-6, Г-КСФ і р35 субодиниці IL-12. р19 сам є біологічно неактивний, у той час як комплекс р19 з р40 є високоактивним. Цей активний комплекс сек­ретується дендритними клітинами після клітинної активації. Людський IL-23 може стимулювати продукцію ІНФ-γ Т-клітинами. Людські моноцити продукують ІL-23 у відповідь на вірусну інфекцію. IL-23 зв'язується з β-субодиницею, але не зв'язується з β1-cубодиницею рецептора IL-12. Ген людського IL-23R міститься 1 хромосомі 150кб.
Інтерлейкін-24 (IL-24). Цей інтерлейкін відомий як 8Т-16 і MDA-7 (melanoma differentiation-associated gene 7). MDA-7 — протеїн, який складається з 206 амінокислотних залишків. МDA-7 вибірково пригнічує ріст людських ракових клітин. Експресія МDА-7 індукує апоптоз широкого спектра кан­церогенів, що спричиняють меланому, гліобластому, остеосаркому, карциному простати, грудної залози, легенів та інші. Такий ефект не спостерігається після експресії МDА-7 у нормальних епі­теліальних чи фібробластних клітинах. У людських гематопоетичних клітинах експресія МDА-7 індукується протягом мегакаріоцитарної диференціації.
Інтерлейкін-26 (IL-26). Цей термін застосовується для уже ідентифікованого протеїну АК155.
Інтерлейкін-27 (IL-27). Цей термін був раніше відомий в іншому значенні. Ген цього інтерлейкіна подібний до IL-17, міститься в 13q11 хромосомі і є вираженим у мозку. Цей протеїн складається з 202 амінокислотних залишків. Він продукований із сигнальної послідовності і є секреторним.
IL-27 є раннім продуктом активованих антиген-презентованих клітин. IL-27 є сильним синергістом з IL-12 у запуску продукції ІНФ-γ.
Інтерлейкін-28А (IL-28A). IL-28A складається з 200 амінокис­лотних залишків, є подібним до інтерферонів типу І і був описаний як незалежний інтерферон лямбда 2. Ген був ідентифікований Sheppard P. У 2003 році. Цей протеїн на 96 % є іден­тичний з IL-29. Низький ступінь гомологічності спостерігався між IL-28A і IL-10, ІФН-α2 і IL-22.
Інтерлейкін-28В (IL-28B). Експресія IL-28B спостерігалася в різних типах клітин, включаючи мононуклеарні клітини у відповідь на вірусну інфекцію. IL-28B захищає клітини від повтор­ної вірусної інфекції. Протеїн не володіє антипроліферативною активністю. IL-28B дає біологічний ефект, зв'язуючись з рецепто­ром, який зв'язує також IL-28A і IL-29.
Інтерлейкін-29 (IL-29) складається з 200 амінокислотних залишків, належить до інтерферонів типу І і був описаний як неза­лежний інтерферон лямбда 1. Ген був іденти­фіксований також Sheppard P. у 2003 році. Цей протеїн на 81 % ідентичний з IL-28A і IL-28B. Низький ступінь гомологічності спостерігався між IL-29 і IL-10, ІФН-α2 і IL-22.
Експресія IL-29 спостерігалася в різних типах клітин, включаючи мононуклеарні клітини у відповідь на вірусну інфекцію. IL-29 захищає клітини від повторної вірусної інфекції. Протеїн не володіє антипроліферативною активністю. IL-29 дає свій біологічний ефект, зв'язуючись з рецептором, який зв'язує також IL-28A i IL-28B.
Інтерлейкін-30 (IL-30). Це нова назва р28, субодиниці IL-27.

Читайте в блозі:

Немає коментарів :

Дописати коментар

Підписатися на: Дописи ( Atom )