Інтерферони: функції і значення

Інтерферони — глікопротеїни, які виробляються клітинами у відповідь на вірусну інфекцію та інші стимули. Вони блокують реплікацію вірусу в інших клітинах і беруть участь у взаємодії між клітинами імунної системи. Розрізняють дві серологічні групи інтерферонів: типу І — ІФН-α і ІФН-β і II типу — ІФН-γ. Інтерферони типу І дають противірусні і протипухлинні ефекти, у той час як інтерферон типу II регулює специфічну імунну відповідь і неспецифічну резистентність.

ІНФ-α і ІНФ-β відрізняються за структурою і клітинах-продуцентах, але мають практично однаковий механізм дії. У нормі ІФН-α продукується мононуклеарними фагоцитами (звідси одна з назв - "лейкоцитарний ІФН"), а ІФН-β — фібробластами (фібро­бластний ІФН). Під дією мікроорганізмів секретуються багатьма клітинами. Збільшують продукцію ІФН пірогенна дія IL-1 і зниження рН у міжклітинній рідині на фоні підвищення температу­ри. Захисна дія ІФН типу І реалізується шляхом інгібування реплікації РНК чи ДНК під дією олігоаденілатсинтетази, яку продукують інтерфероновмісні клітини. ІФН типу І, зв'язуючись із здоровими клітинами, захищає їх від вірусів. Антивірусна дія ІФН типу І може обумовлюватися і тим, що він здатний пригнічувати клітинну проліферацію, запобігаючи синтезу амінокислот, наприк­лад, триптофану. Цей механізм, а також здатність індукувати програмовану клітинну загибель деяких пухлин, лежить в основі про­типухлинної дії ІФН типу І. Крім того, ІФН типу І посилює дію нормальних кілерів на клітини-мішені, у тому числі трансформовані клітини, індукує експресію антигенів МНС І і, навпаки, пригнічує формування тих же антигенів МНС II.

ІФН-γ ("імунний ІФН") продукується Т-лімфоцитами і NK. Стимулює активність Т- і В-лімфоцитів, антигенів/макрофагів і нейт­рофілів. Посилює експресію молекул МНС І, МНС II. Стимулює ди­ференціювання Th0 в Th1. Імунний інтерферон разом з антаго­ністом IL-4 підтримує баланс Th1/Th2. Крім цього, ІФН-γ регулює апоптоз цілого ряду нормальних, а також деяких інфікованих і трансформованих клітин. Так, він індукує програмовану клітин­ну загибель активованих макрофагів, кератиноцитів, гепатоцитів, клітин кісткового мозку, ендотеліоцитів і пригнічує апоптоз пе­риферійних моноцитів і герпесінфікованих нейронів.

ІФН-κ (каппа-інтерферои) складається з 207 амінокислотних залишків, включаючи сигнальний пептид з 27 амінокислот. Це підклас інтерферонів типу І, на 30 % гомологічних до інших пред­ставників цього типу. Протеїн утворює міцний зв'язок з гепари­ном. Ген, що кодує ІФН-κ виділяється епідермальними кератиноцитами, його виділення значно збільшується при інфікуванні віру­сами, подвоєнні ДНК, при лікуванні ІФН-γ і ІФН-β. Призначення ІФН-κ — захищати клітини від вірусної інфекції конкретного типу. Цей інтерферон зв'язується з тим же рецептором, що і ІФН-α і β. ІФН-κ індукує виділення декількох цитокінів з моноцитів і денд­ритних клітин без стимулювального сигналу.

ІФН -лямбда 1. Альтернативна назва IL-29. Цей інтерферон є медіатором у антивірусному захисті комплексу цитокінів класу II.
ІФН-лямбда 2. Альтернативна назва IL-28B. Дія цих інтерфе­ронів аналогічна інтерферону лямбда 1.
ІФН-омега — природний компонент людського лейкоцитарного інтерферону. За структурою він подібний до ІНФ-α. ІФН-омега зв'язується з тими самими рецепторами, що й ІНФ-α і -β. Точна біологічна активність і фізіологічна роль цього інтерферону невідома. Відзначено, що цей інтерферон володіє протипухлинними властивостями.
Фактори некрозу пухлини (ФНП). Розрізняють ФНП-α і ФНП-β. Одним з ключових цитокінів є фактор некрозу пухлини α, який справляє сильну прозапальну дію і відіграє важливу роль у патогенезі тканинного пошкодження.
ФНП-α продукується макрофагами, а також лаброцитами та Т і В-лімфоцитами при дії на ці клітини IL-1, IL-6, ІФН-γ ГМ-КСФ. Він обумовлює розвиток токсичного шоку і кахексії, продукує гострофазні білки і стимулює ангіогенез. Може індукувати апоптоз, а також спричинити геморагічний некроз деяких пухлин.
Як самостійно, так і разом з іншими цитокінами ФНП-α бера участь в активації цитотоксичних процесів у клітинах. Підвищена рівні ФНП-α в плазмі встановлені при хронічній HBV-інфекції, а також у хворих із хронічним вірусним гепатитом С. ФНП-α дає свої біологічні ефекти, зв'язуючись з певними рецепторами на поверхні клітин з високою до них спорідненістю. ФНП-α і β є цитокіном, який продукується Т- і В-лімфоцитами. Основною його функцією є властивість справляти летальну дію на пухлинні клітини, пошкоджуючи судинну сітку пухлини. У той же час ФНП виявляє цитотоксичний ефект на кератиноцити і меланоцити, що може визначати його властивість давати на меланомні клітини не тільки інгібуючий, але і стимулювальний ефект. Таким чином, ФНП потенційно відіграє подвійну роль у генезі пухлини і може бути як промотором, так і стимулятором пухлини.
Колонієстимулювальні фактори (КСФ) — цитокіни, які регу­люють поділ, диференціювання кістково-мозкових стовбурових клітин і попередників клітин крові. Крім того, вони можуть сти­мулювати диференціювання і функціональну активність деяких клітин поза кістковим мозком.
Гранулоцитарний КСФ (Г-КСФ) продукується в основному мак­рофагами, а також фібробластами. Стимулює поділ і диференцію­вання стовбурових клітин, дещо посилює активність нейтрофілів і еозинофілів.
Макрофагальний КСФ (М-КСФ) виробляється моноцитами, ендотеліальними клітинами і фібробластами. Активує проліфера­цію попередників макрофагів у кістковому мозку.
Гранулоцитарно-макрофагальний КСФ (ГМ-КСФ) продукується макрофагами і Т-лімфоцитами й ендотеліоцитами. Стимулює поділ і диференціювання попередників гранулоцитів і макрофагів, активує функцію макрофагів і гранулоцитів, проліферацію Т-клітин. ГМ-КСФ, різко посилює протипухлинну активність мак­рофагів. Крім того, ГМ-КСФ збільшує виживання нейтрофілів і макрофагів. Зазначені властивості цього цитокіна дозволяють віднести його до факторів — інгібіторів росту пухлини.

Трансформувальний фактор росту — α (ТФР-α) — найбільш вив­чений поліфункціональний фактор росту, який включає декілька білків: ТФР-β1, β2 і β3. ТФР-β продукується багатьма клітинами (ос­новні продуценти — макрофаги), у тому числі деякими пухлинни­ми клітинами. ТФР-β — потужний деактивуючий фактор для моно­цитів/макрофагів, суттєво знижує їх цитотоксичну і цитокінпродукуючу активність, а також експресію на їх поверхні молекул МНС. У цьому відношенні він діє синергічно з іншими макрофагдеактивуючими цитокінами (IL-4, IL-10, IL-13). ТФР-β відносять до про­тизапальних цитокінів завдяки його здатності знижувати продук­цію нітросполук, реакційноздатних радикалів і прозапальних ци­токінів клітини моноцитарно-макрофагального ряду. Однак у дея­ких випадках він здатний давати і прозапальні ефекти.

Велике значення має регуляція процесів запрограмованої клітинної загибелі нормальних і трансформованих клітин. ТФР-β пригнічує апоптоз Th1, а разом з IL-2 інгібує апоптоз Th2. Імовір­но, ТФР-β, пригнічуючи апоптоз клітин імунної системи відіграє важливу роль у генерації клітин пам'яті. Підвищена активність цього і деяких інших факторів росту може призвести до гіперпроліферативних процесів, таких, як гломерулонефрит, цироз печін­ки та ін., а також до прогресуючого пухлинного росту. ТФР-β — один з медіаторів, які обумовлюють імунодепресію при неопластичних захворюваннях. Основною функцією ТФР-β можна вважа­ти здатність відновлювати порушений гомеостаз після впливу проонкогенних факторів.
Трансформувальний фактор росту — α (ТФР-α) і епідермаль­ний фактор росту (ЕФР) є факторами-промоторами росту пухли­ни, які стимулюють ангіогенез.
Фактор росту фібробластів (ФРФ) — сімейство гепаринзв'язувальних поліпептидів, які дають мітогенний ефект на фіброблас­ти, окрім цього, ФРФ спричиняє проліферацію ендотеліальних клітин судин, що призводить до активного ангіогенезу в пухлин­ному вогнищі і сприяє швидкому пухлинному росту клітин.
Тромбоцитарний фактор росту (ТцФР) виділений з тромбо­цитів, є гетеродимером, який складається з А- і В-поліпептидів. Цей цитокін продукується кератиноцитами, тромбоцитами, моноцитами/макрофагами, ендотеліальними клітинами. Роль ТцФР у промоції пухлини до кінця не вияснена, хоча уже встановлено, що цей цитокін посилює синтез колагену в пухлині, тобто сполучно­тканинного матриксу, тим самим сприяючи формуванню пухлин­ної строми.