Патогенетичний розвиток діабетичної ангіопатії

Цукровий діабет, будучи ендокринно обмінним захворюванням, викликає складні порушення в системі гомеостазу організму, що приз­водить до важких системних уражень. Наслідком цих змін є роз­виток ангіопатій, нейропатій та остеоартропатій, які лежать в основі формування ССД. Тому знання патогенезу ураження судинної, нер­вової та кісткової систем у хворих на цукровий діабет дозволить досконало зрозуміти механізми формування ССД та кваліфіковано проводити адекватну комплексну патогенетичну терапію.

Діабетичні ангіопатії судин нижніх кінцівок є одним із проявів генералізованих судинних уражень при цукровому діабеті і, на думку багатьох авторів, саме вони відіграють головну роль у патогенезі формування діабетичної стопи та розвитку її гнійно-некротичних уражень. Термін "діабетичні ангіопатії нижніх кінцівок" об'єднує специфічні для цукрового діабету ураження судин, серед яких можна виділити 3 типи: пошкодження крупних артеріальних стовбурів, пошкодження артерій середнього та малого калібру, мікроваскуляторні пошко­дження артеріол, капілярів та венул, які виникають на нижніх кінців­ках з однаковою частотою. При переважному ураженні дрібних судин розвивається діабетична мікроангіопатія, а при пошкодженнях круп­них артеріальних судин — діабетична макроангіопатія.

Діабетична макроангіопатія не має специфічних відмінностей від атеросклеротичних змін у хворих без діабету. Але атеросклероз при цукровому діабеті має свої особливості: ранній розвиток і значну розповсюдженість. Цукровий діабет по суті порушень обмінних процесів є природною моделлю атеросклерозу. Прогресуванню процесу сприяє і ураження дрібних судин

Дисметаболізм при цукровому діабеті на грунті абсолютної чи відносної недостатності інсуліну торкається всіх ланок та видів обміну речовин. Цей факт детально описаний в багатьох роботах, присвя­чених проблемі цукрового діабету, тому вважаємо за доцільне зупини­тись лише на тих змінах обміну речовин, які безпосередньо впливають на патогенез ангіопатій.

Вуглеводний обмін. Перш за все при цукровому діабеті пору­шується вуглеводний обмін в умовах дефіциту інсуліну через акти­вацію інсулінонезалежних шляхів метаболізму глюкози — сорбітолового та глюкуронатного.

Порушення обмінних процесів у хворих на цукровий діабет приз­водить до активації альдозоредуктази і сорбітолдегідрогенази, які каталізують перетворення вільної глюкози в сорбітол і надалі в фрук­тозу, внаслідок чого сорбітол та фруктоза в великій кількості накопи­чується в тканинах, призводячи до їх пошкоджень. Крім того, активу­вати сорбітоловий шлях обміну глюкози може підвищення окислення жирних кислот, що блокує гліколітичний шлях обміну глюкози, а також зміни з боку редокс-стану вільних нікотинамідних коферментів, які на тлі підвищення рівня глюкози в тканинах зумовлюють підси­лення біосинтезу та зниження окислення сорбітолу. Механізм пошкоджувальної дії сорбітолу в крупних судинах можна звести до наступної схеми: надлишок сорбітолу - сорбітолова гіперосмомолярність стінок судин - накопичення води і іонів натрію з одночасною втратою іонів калію - набряк судинної стінки з гіпоксією тканин. Одночасно збільшується кількість тригліцеридів і холестерину, тому що їх біосинтез в умовах надлишку компонентів поліолового шунта інтенсифікується, а мета­болізм в умовах гіпоксії пригнічується.

Ліпідний обмін. Порушення ліпідного обміну при цукровому діабеті, які відіграють роль в розвитку ангіопатій, розвиваються в декількох напрямках:

1.   Участь гіперглікемії, пероксидного окислення ліпідів і жирних кислот (ПОЛ) у судинопошкоджувальних реакціях;

2.   Участь ліпопротеїдів в утворенні імунних судинопошкоджу­вальних комплексів;

3.  Взаємодія ліпідів з тромбоцитами та судинною стінкою.

Більшість авторів розглядає порушення ліпідного обміну при цукровому діабеті лише в плані розвитку раннього атеросклерозу. Але за результатами останніх досліджень доведено, що дисліпопротеїнемія бере участь також у патогенезі мікроангіопатій, про що свідчить інтенсифікація ПОЛ, наявність імунних комплексів та участь ліпопротеїдів в ураженні судинної стінки.

Білковий обмін. Порушення метаболічних процесів при цукровому діабеті стосуються і білкового обміну. Виявлені зміни спектра сиро­ваткових білків, які характеризуються розвитком гіпоальбумінемії і гіперглобулінемії. Збільшення кількості глобулінів супроводжується диспротеїнемією. Крім того, спостерігають підвищення рівня білків глобулярної і макромолекулярної фракції, збільшення рівня імуноглобулінів і кількості білків, які мають властивості еуглобулінів. Цей клас протеїнів може бути носієм різних сполук, таких як атерогенні ліпопротеїди, імунні комплекси, що можуть брати участь у патогенезі ангіопатій.

Крім вищевказаних зрушень, при цукровому діабеті внаслідок гіперглікемії, глюкоза може вступати в неферментативні взаємодії з білками, утворюючи з ними стабільні структури. З цієї позиції заслуговує на увагу факт гліколізу гемоглобіну. Процес гліколізування Hb A відбувається в еритроцитах периферійної крові протягом всього їхнього життя. Підсилення процесу гліколізування гемоглобіну відбувається тільки в умовах гіперглікемії і носить компенсаторний характер, зменшуючи тим самим підвищений рівень вільної глюкози крові. В еритроцитах відбувається накопичення гліколізованого гемоглобіну Hb A, кількість якого прямо корелює з рівнем глюкоземії. В Hb A молекула глюкози зв'язана з валіном аміногрупи альфа-ланцюга гемоглобіну, утворюючи стійку спо­луку, яка має значну спорідненість з киснем. В зв'язку з цим утруд­нюється його перенесення до тканин, що сприяє розвитку в них гіпоксії. У більшості хворих це викликає компенсаторне збільшення вмісту в еритроцитах 2,3 - дифосфоргліцерату (2,3-ДГФ), який підсилює розщеплення оксиге­моглобіну і тим самим практично ліквідує дефіцит кисню в тканинах. Але в ряді випадків, особливо при поганій компенсації захворювання, кількість 2,3-ДФГ знижується, що призводить до постійної кисневої недостатності тканин.

В останні роки особливе значення в патогенезі діабетичних ангіо- патій надають гемореологічним порушенням, які суттєво змінюють мікроциркуляцію і більш виражені при цукровому діабеті II типу. Гетерогенність механізмів цих порушень при цукровому діабеті потрібно розглядати як результат складних функціонально-біохімічних і морфологічних змін. Основними факторами, які визначають зміни реологічних властивостей крові при цукровому діабеті є: а) в'язкість крові (реологічні властивості еритроцитів, тромбоцитів і лейкоцитів, гіперкоагуляційний синдром, в'язкість плазми); б) морфо­логічні фактори (патологія судинної стінки і геометрії судинного русла).

Результатами багатьох досліджень було показано, що зміни реологічних властивостей крові виникають в ранні терміни діабетичних ангіопатій і в першу чергу виявлені зміни еритроцитів. Останні активно реагують на метаболічні порушення на тлі інсулінової недостатності, внаслідок чого маніфестують дисметаболічні процеси як всередині еритроцитів, так і в їх мембранах.

На тлі активації ПОЛ у мембранах еритроцитів хворих на цукровий діабет значно зменшується вміст ненасичених жирних кислот (НЕЖК) і пропорційно збільшується концентрація насичених, що сприяє збільшенню жорсткості еритроцитарних мембран і порушенню ряду їх функцій. Підвищується проникність еритроцитарних мембран, яка викликає зниження осмотичної резис­тентності еритроцитів та вихід гемоглобіну в плазму крові. Окремі еритроцити перетворюються в клітини "тіні", в яких немає гемогло­біну. При цьому спостерігають склеювання еритроцитарних "тіней", поява яких в мікроциркуляторному руслі сприяє розвитку гемічної гіпоксії. Крім того, внаслідок зміни фізико-хімічних властивостей еритроцитарних мембран порушується і механічна стій­кість еритроцитів. Спостерігають гемолітичне набухання еритроцитів, вони набувають кулеподібної форми, змінюючи свої властивості до де­формації. Нормальні еритроцити деформуються в напрямку току крові, що створює мінімальний опір кровобігу. Із збільшенням жорсткості еритроцитів цей опір збільшується, одночасно зростає і в'язкість крові. Наслідком цього є підвищення мікроциркуляторного гідростатичного тиску, що в свою чергу, викликає компенсаторне потовщення базальних мембран судин, деструкцію ендотеліоцитів, сприяє накопиченню компонентів плазми в стінках артеріол і капілярів з наступним їх гіалінозом.

У просвіті капілярів виявляються різні за формою агреганти у вигляді "монетних стовпчиків". Агрегація еритро­цитів є наслідком зменшення негативного потенціалу їх мембран внас­лідок адсорбції на мембранах еритроцитів плазменних білків, фібрино­гену, фібрину й інших макромолекул. У нормі в судинах середнього діаметра еритроцити рухаються на певній відстані і певним чином орієнтовані один відносно іншого, утворюючи радіально-кільцеві системи. Така структура забезпечує мінімальний опір току крові і мінімальну в'язкість. При зменшенні заряду еритроцитів структура потоку крові порушується, еритроцити зближуються, утворюючи агреганти. Подібні зміни значно збільшують опір руху та в'язкості крові, а також часто призводять до закупорки просвіту судин та зупинки кровобігу. Зменшення кількості функціонуючих капілярів є одним із основних механізмів мікроциркуляторної гіпоксії. Крім того, еритроцитарні агреганти здатні виділяти в кровотік тромбопластичні речовини, а останні, в свою чергу, підтримують стан гіперкоагуляції крові, стимулюючи тим самим тромбогенез. Утворенню агрегантів також сприяє диспротеїнемія зі зниженням альбуміно-глобулінового коефіцієнту.

При пошкодженні еритроцитарних мембран у судинне русло потрапляє велика кількість вільного гемоглобіну та іонів заліза, що стимулює процеси ПОЛ, продукти якого діють на біомембрани і змінюють їх властивості.

Крім агрегації еритроцитів, при цукровому діабеті спостерігають і спонтанну агрегацію тромбоцитів. Ступінь збільшення вмісту циркулюючих в крові тромбоцитарних агрегантів залежить від форми цукрового діабету і наявності мікроангіопатії

.

Зміни складу еритроцитарних мембран і гемоліз еритроцитів підтримують процеси спонтанної агрегації тромбоцитів, особливо у хворих на ІЗЦД. Підвищена агрегація тромбоцитів і збільшення кількості мегатромбоцитів поєднуються зі зменшенням кількості базофілів (гепариноцитів), які є продуцентами і носіями гепарину та інтенсивності їх дегрануляції, що поглиблює реологічні порушення. Також з підвищеною агрегацією тромбоцитів у плазму виділяються тромбоцитарні фактори, знижується транспортна ак­тивність стінки судин і чутливість тромбоцитів до антиагрегантів.