Діабетична периферична нейропатія (теорії виникнення)

Виділяють дві основні теорії виникнення і розвитку дистальних діабетичних нейропатій: метаболічну і судинну.

 Метаболічна теорія. Метаболічна теорія на даний час базується на гіпотезі глюкозотоксичності, що пояснює розвиток уражень нервової системи як результат токсичної дії високих концентрацій глюкози на нервову тканину, яке спостерігається при недостатньому мета­болічному контролі. Підтвердженням цієї теорії є те, що клінічні та морфологічні прояви нейропатії при ІЗЦД та ІНЗЦД ідентичні, хоча дані форми захворювання кардинально відрізняються як за етіоло­гічними, так і за патогенетичними механізмами розвитку. Загальним для цих форм цукрового діабету є хронічна гіперглікемія, і, як правило, наявність та вираженість хронічних ускладнень захворювання зале­жить від тривалості та ступеня компенсації метаболічних порушень.

Основним етіологічним фактором розвитку діабетичної полінейропатії є абсолютна або відносна недостатність інсуліну. Оскільки інсулін, взаємодіючи із специфічними рецепторами, викликає велику кількість різноспрямованих метаболічних ефектів, то його дефіцит викликає багато взаємопов'язаних первинних і вторинних обмінних порушень. При цьому периферична нервова система страждає від вказаних порушень, які виникають як безпосередньо в ній, так і поза нею. Залежно від ступеня дефіциту інсуліну, на периферичні нерви будуть негативно впливати в різному ступені вираженості поєднані між собою порушення вуглеводного, жирового, білкового, водно-електролітного, вітамінного та нейромедіаторного обміну.

Токсичний вплив високих концентрацій глюкози на нервову тканину може реалізуватися декількома шляхами. Одним з них є акти­вація її обміну за альтернативними механізмами, а саме — через сорбітоловий шлях.

Виникнення гіперглікемії у хворих на цукровий діабет призводить до накопичення в периферичних нервах глюкози, яка при дефіциті інсуліну не може бути повністю утилізована. В цих умовах обмін глюкози відбувається через поліоловий шунт, який не потребує інсуліну. При цьому, під дією ферменту альдозоредуктази, глюкоза перетворюється в сорбітол, частина якого в свою чергу під дією сорбітолдегідрогенази утворює фруктозу. Накопичення в лемоцитах осмотично активних сорбітолу і фруктози супроводжується набряком цих клітин та порушенням в них обмінних процесів з подальшою деструкцією. А оскільки лемоцити беруть участь у синтезі мієліну, то розлади цього процесу супроводжуються сегментарною демієлінізацією нервових волокон і з порушенням функції проведення нерво­вих імпульсів, тобто розвивається діабетична нейропатія.

Активація сорбітолового шляху обміну глюкози має й інші негативні наслідки. Під час реакцій, які забезпечуються альдозоредуктазою, використовується значна кількість відновленої форми НАДФ, необхідного для нормального функціонування глутатіонової антиокси­дантної системи. Наслідком цього є підвищення рівня продуктів вільнорадикального окислення, які спричиняють деструктивні зміни в кліти­нах та тканинах.

Другий шлях, по якому реалізується токсична дія високих концен­трацій глюкози, пов'язаний з активацією процесу гліколізування білків. Молекули глюкози, зв'язуючись з аміногрупами білків, викликають пошкодження білкових молекул, які є структурними компонентами клітинних і базальних мембран, білків-ферментів, рецепторних білків або білків, які знаходяться в системі циркуляції. Це призводить до порушення їх функції, і як наслідок, викликає зміни з боку різнома­нітних метаболічних, транспортних та інших життєво важливих процесів у клітинах, які забезпечуються вищевказаними білками.

При дефіциті інсуліну спостерігають зниження біосинтезу мітохондріальних РНК зі зменшенням синтезу білка. В період вираженого кетоацидозу в результаті зсуву реакції в тканинах в кислий бік, виникає протеоліз. Ймовірно перераховані порушення мають місце і 68 в структурах периферичної нервової системи, що призводить до деге­неративних змін у нервових клітинах і їх аксонах, а також до пору­шення синтезу мієліну в лемоцитах з розвитком демієлінізації.

Третій шлях, по якому може реалізуватися токсична дія високих концентрацій глюкози, полягає в її здатності утворювати, при наявності металів з перемінливою валентністю, кетоальдегіди, вільнорадикальні форми кисню, гідроксильні радикали, які також можуть змінювати структуру білка. Взаємодія активних форм кисню з фосфоліпідами клітинних мембран змінює їх структурно-функціональний стан, порушує процеси трансмембранного транспорту та інші життєво важливі функції клітин. Взаємодія активних форм кисню з SH-групами білків призводить до окислення останніх, що лежить в основі порушень функції мембранних іонних насосів, внутрішньоклітинних ферментів. Даний механізм можна розглядати як універсальний механізм клітин­ного ураження, який лежить в основі багатьох патологічних станів, в тому числі і діабетичної нейропатії. Його активації сприяє і зниження захисної функції антиоксидантних систем організму, що спостерігають при цукровому діабеті. Активація процесів гліколізування структур­них білків мембран призводить до дезінтеграції останньої, в результаті чого мембранні фосфоліпіди стають більш доступними для пероксидної деградації.

Значну роль у розвитку периферичних нейропатій відіграють порушення ліпідного обміну в периферичних нервах у вигляді зниження холестерину і цереброзидів, зменшення активності оцтової тіокінази тощо.

Порушення водно-електролітного обміну є причиною втрати внутрішньоклітинного калію та підвищення вмісту в клітинах іонів натрію, що призводить до значного порушення градієнта розподілу електролітів по обидва боки клітинної мембрани і порушення роботи натрій-калієвого насоса. Це гальмує розповсюдження збудження в периферичних нервах.

Порушення вуглеводного обміну викликає і різноманітні зміни в обміні водорозчинних вітамінів у периферичній нервовій системі, особливо групи В (В₁, В₆, В₁₂). Це пов'язано як з підсиленим виведенням їх з сечею, так і з пригніченням, при дефіциті інсуліну, їх перетворення в коферменти (ТПФ, ФАД, НАД, КоА), які відіграють основну роль у процесах перекисного окислення. В результаті дефіциту вказаних коферментів у периферичній нервовій системі різко порушується аеробне перетво­рення глюкози у всіх ланках та підсилюється дефіцит енергії.

З порушеннями в обміні вітамінів тісно пов'язані і розлади в обміні нейромедіаторів, які виникають при декомпенсації цукрового діабету. При цьому спостерігають зниження фракції ацетилхоліну, що бере участь у синаптичній передачі в міоневральному синапсі і вегетативних гангліях.

Подібні механізми мають місце і в адренергічних, серотонінергічних і гістамінергічних синапсах периферичної нервової системи.

Судинна теорія. Певна патогенетична роль у розвитку периферичної нейропатії належить і ураженням мікро- та макросудинного русла при цукровому діабеті, які в свою чергу викликають ушко­дження периферичних нервів.

На ранніх етапах розвитку діабетичної мікроангіопатії виникає підвищена проникність у напрямку кров-периферичний нерв, яка, ймовірно, викликає набряк периферичного нерва із значним підви­щенням кількості білка в міжтканинній рідині, який зменшує різницю колоїдно-осмотичного тиску. Це сповільнює обмінні процеси, зменшує поступлення в нерв енергетичного та пластичного матеріалу (вклю­чаючи кисень, що підсилює гіпоксію) та порушує відтік від нерва токсичних продуктів метаболізму. На наступних етапах розвитку діабетичного ураження інтерневральних судин проникність зни­жується в результаті потовщення базальної мембрани і проліферації ендотелію. Розвивається ішемія нервових закінчень з порушенням метаболічних процесів та розвитком нейропатії.

Певну роль у розвитку нейропатії відіграє і діабетична макроангіопатія. За механізмом розвитку це хронічний ішемічний неврит. Слабкий розвиток колатералей і дистальний характер ураження артерій в поєднанні з ураженням дрібних судин призводить до того, що діабетична макроангіопатія кінцівок спричиняє в більшій мірі негативний вплив на периферичний нерв, ніж облітеруючий атеро­склероз у хворих, які не мають цукрового діабету. Роль вказаного фактора наростає із збільшенням тривалості захворювання та віку хворого. При цьому ангіопатія кінцівок у хворих старшого віку лише 70 збільшує дистальну нейропатію, а у хворих, які захворіли на цукровий діабет в похилому віці, стає одним із основних факторів її розвитку.

Оскільки мікро- та макроангіопатії відіграють суттєву роль у генезі діабетичної полінейропатії, то всі ті фактори, які спричиняють появу та розвиток ангіопатій, слід включати в складний патогенез діабетичної полінейропатії.